毕惠嫦教授团队揭示PPARα通过YAP-TEAD信号促进肝增大和肝再生的新机制

发布人：汪夕芳 发布日期：2021-08-19

      肝脏移植和部分肝切除是目前治疗肝癌、肝硬化等终末期肝病首选的最有效手段。肝脏再生能力是肝损伤、部分肝切除及肝移植术后修复与预后的关键，但调控肝再生的有效靶点和干预药物匮乏。因此，深入研究肝再生机制与潜在靶点有重要意义。

      2021年8月13日，我院毕惠嫦教授团队在Hepatology杂志在线发表了题为YAP-TEAD mediates peroxisome proliferator-activated receptor α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice的研究论文[1]。该论文新发现过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α, PPARα）通过作用于肝脏大小的控制器和枢纽信号——yes相关蛋白（yes-associated protein，YAP），促进肝增大和肝再生的新功能机制，为PPARα作为促进肝再生的潜在靶点研究提供理论依据和数据支持，为肝再生潜在靶点的研究提供新视角。

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       该研究在野生型小鼠、肝细胞特异性Pparα敲除（PparαΔHep）小鼠及部分肝切除小鼠模型上确证了PPARα经典激动剂WY-14643促进肝脏增大及再生的作用；并运用免疫组化分析揭示PPARα激动可导致小鼠肝脏中央静脉区肝细胞变大和门静脉区肝细胞增殖。同时，应用免疫共沉淀和共定位等方法证明PPARα与YAP具有潜在的相互作用，PPARα的E domain是PPARα与YAP的蛋白互作的关键结合区域，PPARα激动可促进YAP核转位，上调YAP下游靶基因。进一步研究在给予小鼠YAP-TEAD结合抑制剂维替泊芬后发现YAP与TEAD的结合在PPARα所致肝增大中发挥重要作用，并在AAV-Yap shRNA小鼠和肝特异性Yap敲除（YapΔHep）小鼠模型上确证PPARα所致肝增大是YAP依赖性的。综上所述，本研究证实了PPARα可通过与YAP潜在的蛋白互作、促进YAP核转位、影响YAP与TEAD结合、上调YAP下游靶基因，促进肝细胞增大与增殖，进而促进小鼠生理性肝增大及部分肝切除后肝再生。本研究新发现PPARα通过YAP-TEAD信号促进肝增大与肝再生的新功能机制，为PPARα促进肝增大与肝再生作用提供新观点，为PPARα作为肝再生潜在靶点提供科学证据。

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       该团队于2019年和2021年分别在Hepatology [2]和Acta Pharmaceutica Sinica B [3]上以封面文章揭示了另外两个核受体（nuclear receptors，NRs），孕烷X受体（pregnane X receptor, PXR）和组成型雄甾烷受体(constitutive androstane receptor, CAR)，通过YAP信号通路促进肝增大和肝再生的新功能机制。目前关于PPARa的最新研究成果是该课题组在核受体与YAP调控肝增大与肝再生研究领域的又一力作。

      bm11222宝马娱乐网站博士研究生范仕成和高悦为本论文的第一作者，毕惠嫦教授为论文的通讯作者。上述研究工作获得国家自然科学基金委杰青及面上项目、国家重点研发计划重点专项等多项基金的资助。

 

原文链接：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32105

https://doi.org/10.1002/hep.32105

 

参考文献：

1. Fan S, Gao Y, Qu A, Jiang Y, Li H, Xie G, Yao X, Yang X, Zhu S, Yagai T, Tian J, Wang R, Gonzalez FJ, Huang M, Bi H. YAP-TEAD mediates peroxisome proliferator-activated receptor α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice. Hepatology. 2021; 13. doi: 10.1002/hep.32105.

2. Jiang Y, Feng D, Ma X, Fan S, Gao Y, Fu K, Wang Y, Sun J, Yao X, Liu C, Zhang H, Xu L, Liu A, Gonzalez FJ, Yang Y, Gao B, Huang M, Bi H. Pregnane X receptor regulates liver size and liver cell fate by yes-associated protein activation in mice. Hepatology. 2019; 69(1):343-358.  

3. Gao Y, Fan S, Li H, Jiang Y, Yao X, Zhu S, Yang X, Wang R, Tian J, Gonzalez FJ, Huang M, Bi H. Constitutive androstane receptor induced-hepatomegaly and liver regeneration is partially via yes-associated protein activation. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2021; 11(3):727-737.

 

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